Nhìn nhận cơ chế bệnh học ở mức phân tử tế bào

 

 

   NHÌN NHẬN CƠ CHẾ BỆNH HỌC Ở MỨC PHÂN TỬ TẾ BÀO

 

 

 

Để tìm hiểu về bệnh, điều tất yếu là phải nghiên cứu trên lâm sàng, tức trên cơ thể người đang bị bệnh. Như vậy, những nghiên cứu hiện nay về bệnh nhằm đến việc tìm hiểu phản ứng của tế bào như thế nào đối với sự thương tổn và biểu đó lộ ở tất cả các cơ thể như thế nào ? Tuy nhiên, chúng ta cũng không thể đòi hỏi khái niệm cơ sở tế bào của bệnh một cách thật hiện đại. Trên thực tế, bệnh lý học tế bào chỉ mới được ghi lại từ giữa thế kỷ 19 – phần lớn bắt nguồn từ ý tưởng của Rudlf Virchow. Gần đây, chúng ta có thêm các nhiều kỹ thuật hiện đại cho phép đi sâu hơn nữa về sự hoạt động của tế bào. Vì thế, ngày nay nhiều bệnh đã được hiểu ở mức dưới tế bào và trong một số trường hợp ở mức độ phân tử và dưới phân tử.

 

Trong chương này chúng ta sẽ bàn luận về những cách tế bào phản ứng lại với sự tổn thương, tạo cơ sở cho những chương tiếp theo  và những dự kiến cho những thử nghiệm lâm sàng tương lai.

 

 

 

1.1 Tế  bào và sự thích nghi tế bào

 

 

 

Trước khi mô tả tế bào phản ứng thế nào với sự thương tổn, chúng ta hãy lướt qua một cách vắn tắt các chức năng của các tế bào bình thường. Tất nhiên với các tế bào đã biệt hoá thì  lại khác vì nó còn phụ thuộc vào những chức năng chuyên biệt.  Nhưng ở tất cả các tế bào vẫn có những cái chung, đó là các bào quan  cần thiết cho sự tổng hợp các hợp chất lipid, protein, hydratcacbon, hay sự sản sinh năng lượng, sự vận chuyển các chất và các ion . Chúng ta hãy nhìn vào hình vẽ minh hoạ dưới đây:

 

 

 

 

 

 

 

1.1.1 Màng  sinh chất (plasma membrane)

 

 

 

Thật khó mà tranh luận thành phần này quan trọng  hơn thành phần kia đối với sự sống của tế bào. Nhưng theo quan điểm bệnh lý học thì màng sinh chất có một vai trò rất lớn. Chúng ta cũng nhận thấy ngay rằng sự tương tác bề mặt tế bào giữ một vai trò đặc biệt quan trọng .

 

Về mặt vật lý học,  màng sinh chất với vai trò như một hàng rào giữa tế bào và môi trường. Tất cả các tương tác của tế bào với tế bào, với vi khuẩn, virus, hormonee và những chất khác đều xảy ra ở màng sinh chất  .

 

Xét về siêu cấu trúc, màng sinh chất gồm 3 lớp, có 2 lớp điện tử dầy đặc tách biệt với một lớp điện tử sáng chói  (lucent).

 

 

 

 

Về phương diện hoá học, màng được cấu tạo chủ yếu từ lipid và protein cùng với một lượng nhỏ hydratcarbon. Khi nhìn trên kính hiển vi điện tử, thì màng sinh chất là một cấu trúc khá tĩnh. Nhưng theo những bằng chứng hiện thời thì  chúng có cấu trúc động và có thể điều tiết được để đáp ứng với các kích thích đa dạng. Do vậy người ta cho rằng màng có cấu trúc dạng khảm lỏng. Trong mô hình này, màng bao gồm một lớp lipid kép, bên trong là các phân tử protein và phức hợp protein – carbohydrate. Trong những phân tử lipid thì phospholipid chiếm chủ yếu, chúng là các chất lưỡng cực. Nói một cách  khác, chúng có một đầu phân cực và một đầu không phân cực. Đầu phân cực thì ưa nước còn đầu không phân cực thì kỵ nước.

 

Có sự liên hệ giữa mô hình 2 lớp lipid và sự đa dạng của các phân tử protein. Các protein  chủ yếu là hình cầu dưới 2 dạng: Protein ngoại vi – nằm ở mặt ngoài của màng và dịch chuyển dễ dàng. Protein hợp nhất (integrate) thì cắm trong màng, khó dịch chuyển. Tuy nhiên, hiện thời cũng chưa có một phân tử protein nào đuợc coi là chôn hoàn toàn trong mô hình 2 lớp lipid vì khi khảo sát bằng kính hiển vi điện tử và kỹ thuật làm gẫy phân tử bằng đông lạnh thì thấy lipid như ở thể lỏng, cả lipid và protein đều có thể di chuyển  nhưng không phải chạy suốt chiều dài của màng. Đặc biệt, protein có thể di chuyển quanh bề mặt tế bào để nó có thể thay đổi từ khuếch tán tới việc cụm lại  hay đảo hướng (vice versa). Tuy nhiên, sự di chuyển này lại được điều chỉnh bởi tế bào và những phân tử protein này có thể được giữ cố định hoặc được định hướng . Một ví dụ  của hiện tượng này là do sự “đội mũ” mà người ta quan sát được bạch cầu khi tiêp xúc với kháng nguyên đặc hiệu hoặc được xử lý với kháng thể kháng Immunoglobulin (Ig). Những phân tử Ig trên bề mặt tế bào  di chuyển tới một cực của tế bào để hình thành một “miếng vá”  hoặc một “cái  mũ”. Màng sinh chất (SC) bởi vậy là một cấu trúc động, có thể đáp ứng sự đa dạng của các kích thích. Màng SC có rất nhiều chức năng chuyên dụng khó mà có thể tóm lược hết được .  Như đã đề cập ở phần trên, màng SC  tách biệt giữa phần trong của tế bào và môi trường bao quanh. Nó có thể đóng vai trò của một màng bán thấm hay sự cân bằng nội môi trong đó chúng cho phép khuếch tán bị động của một số phân tử, sự vận chuyển tích cực (phụ thuộc năng lượng) của một vài phân tử khác. Những quả trình vận chuyển tích cực đặc biệt quan trọng trong việc duy trì sự  khác biệt về nồng độ natri, kali và các ion khác giữa dịch bên trong và bên ngoài tế bào, và dĩ nhiên hàm lượng nước cũng được kiểm soát. Một thực tế là màng tế bào là trung tâm điều hoà sự cân bằng  nội mô của các ion – một hiện tượng phụ thuộc vào năng lượng tế bào, điều này rất quan trọng đối với bệnh lý học.

 

Những protein ở trong và trên màng SC đóng vai trò như những kháng nguyên, hay các receptor của hormone v.v.. Những protein này còn giữ vai trò tương tác giữa tế bào với tế bào và tế bào với các chất khác. Sự nhận dạng và tương tác bên trong tế bào có tầm quan trọng  nhiều mặt: Chẳng hạn như  tiểu cầu và những bạch cầu đa nhân tương tác với những tế bào nội mô, lympho B  tương tác với lympho T  và đại thực bào tương tác với các lympho. Thêm nữa là, một số tế bào như đại thực bào và những lympho bào mẫn cảm có thể nhận dạng và tương tác với các tế bào như vi khuẩn, ký sinh trùng hoặc những tế bào bị nhiễm virus . Tất cả những hiện tượng này có thể làm sáng tỏ những chức năng của bề mặt tế bào.

 

Những thay đổi ở màng sinh chất vì thế có thể là rất quan trọng khi chúng ta quan sát bệnh  ở mức độ tế bào.

 

Những thay đổi trong màng sinh chất cũng rất quan trọng trong bệnh lý học của sự tạo u – nơi có sự tương tác  giữa các tế bào và sự điều khiển sự tăng trưởng bất thường.

 

Nhiều tế bào  bị bao vây bởi một tế bào phủ lên trên hoặc bị  glucid hoá (glycocalyx) ( nhiều kháng nguyên và receptor ). Một protein bề mặt đặc biệt là fibronectin rất quan trọng trong sự tương tác tế bào với tế bào và với các thành phần chất nền (matrix) của mô liên kết. Fibronectin gắn với collagen, fibrinogen, actin và glycosaminoglycan, nó rất quan trọng trong việc gắn các tế bào với các mô liên kết. Nó cũng  đóng vai trò làm lành vết thương và sự opsonin hoá. Với các tế bào ung thư thì việc liên kết của fibronectin là không bình thường .

 

Cuối cùng, màng SC có thể phản ánh sự đa dạng của hình thái chuyên  hoá. Đó là trường hợp các  vi lông nhung, caveolae và myelin. Tất cả sự chuyên môn hoá này đều liên quan tới các  chức năng chuyên biệt của tế bào. Nhiều tế bào cũng cho thấy có sự gắn kết đặc biệt giữa các tế bào, trong đó phải kể tới những vùng  đóng kín, vùng kết nối và những cầu gian bào.

 

 

 

 

 

1.1.2 Nhân

 

 

 

Nhân có thể coi như “bộ não” của tế bào. Nó chứa các thông tin di truyền định hướng tất cả những hoạt động của tế bào. DNA định vị và xoắn lại trong nhân, RNA  được tổng hợp ở đây rồi được chuyển tới tế bào chất. Phần này chúng ta chỉ tập trung vào thảo luận về cấu trúc và những thay đổi mà nó có thể trải qua trong sự đáp ứng sau chót chức năng của tế bào.  

 

Màng nhân bao quanh nhân và tách biệt các thành phần của của nhân với tế bào chất. Nó được tạo ra bởi một màng kép trong một không gian có chiều rộng 10-15 nm được gọi là bể trong nhân ( perinuclear cisterna ). Lớp này cũng được tạo bởi những protein sợi trợ giúp cho cấu trúc của nhân . Màng ngoài của màng nhân có mang các ribosome và đôi khi có cả mạng lưới nội chất. Vì lý do này nên nhiều người tin rằng màng nhân và  túi  dịch quanh nhân  là sự chuyên hoá của mạng lười nội chất . Trên màng nhân có những lỗ đường kính  50-70 nm. Gắn với các lỗ là một chất vận chuyển màng (transmembrane) hình ống  gọi là một vòng cung (annulus), có thể nhìn thấy một màng ngăn  tại các lỗ. Cả túi chứa dịch và  màng ngăn đều có thể giữ vai trò điều hoà sự qua lại của các chất khi đi qua màng nhân. Lỗ nhân có thể là nơi chuyên chở các phân tử  RNA từ nhân tới tế bào chất.

 

Sự xuất hiện những dấu đỏ điển hình của nhân trong tế bào hoặc tổ chức  đã  nhuộm màu chứng tỏ nó là các chất nhiễm sắc bao gồm  DNA và các protein đi kèm. Có 2 loại chất nhiễm sắc  được nhận dạng: Heterochromatin (chất dị nhiễm sắc ) - đặc và có tính kiềm nhẹ.

 

và euchromatin  (chất nhiễm sắc thật) – phân tán  vì vậy bắt màu nhẹ khi nhuộm.Tuy nhiên, chất nhiễm sắc có sự chuyển hoá tích cực vì thế nó có nhiều ở những tế bào có sự tổng hợp tích cực protein  và RNA .

 

Điều này rất quan trọng trong việc đoán nhận nhanh sự phân chia của tế bào như sự tạo khối u, hoặc sự tăng sản. Hạch nhân  được tạo nên từ một siêu cấu trúc hình cầu của nhân, nó chứa 5-10%  RNA và một ít DNA.  Hạch nhân là nơi tổng hợp phần lớn  các thành phần của RNA ribosome. Những tế bào có sự tổng hợp protein tích cực thì có một hoặc nhiều nhân. Điều này rất có ý nghĩa trong việc giải thích sự xuất hiện bệnh lý  của các khối u.

 

 

 

1.1.3 Các baò  quan  trong  tế bào chất

 

 

 

Tế bào chất  chứa nhiều cơ quan tử, các cơ quan này được treo trong gel nước gọi là dịch tế bào (cytosol). Chất nền (matrix) của tế bào là một thành phần động,  chứa nhiều loại  enzyme hoà tan, các RNA vận chuyển và các chất khác quan trọng trong sự chuyển hoá  của tế bào. Những đặc trưng về sự bắt  màu của tế bào chất phụ thuộc vào nồng độ tương đối của protein và acid nucleic  hoà tan hoặc treo trong cytosol. Ở ribosome thì lượng acid nucleic cao hơn. Nhiều bạch cầu ưa kiềm (basophil) và tương bào xuất hiện với màu H và F truyền thống.

 

 

 

 

 

1.1.3.1 Ty lạp thể (mitochondria)

 

 

 

Ty lạp thể là nơi sản xuất chủ yếu ATP  cung cấp năng lượng cho các tế bào. Nó giữ vai trò trọng yếu trong tổn thương tế  bào. Sự huỷ hoại mạnh của  ty thể, thông thường là điềm báo trước cho sự chết của tế bào. Ty lạp thể thay đổi nhiều về hình dạng, kích thước – nó  tuỳ thuộc vào từng dạng của tế bào, vào mức độ chức năng của chúng. Ty thể có 2 lớp màng, màng trong có nhiều nếp gấp gọi là mào (cristae), giữa hai lớp màng này là chất nền (matrix). Nó bao gồm  những hạt nhỏ dày đặc điện tử với các ion hoá trị 2, được gọi là những hạt ty lạp thể rất phù hợp với việc  định vị ở phần nền của ty thể. Có một cấu trúc liên hệ với chức năng được sắp đặt bên trong ty lạp thể, đó là các enzyme đặc hiệu định vị trên một hợp phần khác hoặc gắn chặt  với  màng. Điều đó có liên quan tới việc sản sinh năng lượng. 

 

 

 

Các enzyme của chu trình  Krebs, ngoại trừ  succinate dehydrogenase, còn tất cả đều nằm ở phần nền (matrix). Ty lạp thể là những cấu trúc động, chúng ta không chỉ xét tới hoạt tính chuyển hoá của chúng mà còn phải tính tới kích thước, hình dạng và số lượng của chúng. Ty lạp thể được phá huỷ rồi lại được thay thế lại liên tục trong tế bào. Sự tăng lên hay giảm đi về số lượng là do sự đòi hỏi của tế bào.

 

Ty lạp thể còn chứa DNA của chính mình, chúng có thể xoắn lại cục bộ và cũng có thể tỗng hợp được RNA và protein. Những khuyết tật của những gen trong ty lạp thể có thể gây nên bệnh. Ty thể không  độc lập với thông tin di truyền của  nhân.  Hơn nữa, nhiều protein của ty thể còn  được mã hoá bởi DNA của nhân. Sự thích nghi của ty thể với sự thương tổn tế bào sẽ xêm xét ở những phần tiếp theo .

 

 

 

 

 

1.1.3.2 lưới nội chất và bộ máy golgi

 

 

 

Lưới nội chất (ER) là một hệ thống màng quan trọng nó kéo theo nhiều quá trình chuyển hoá và tổng hợp. Có 2 dạng ER :Một dạng hạt thô (RER) và một dạng lưới nội chất nhẵn (SER).

 

Trong đa số tế bào, màng lưới nội chất gồm nhiều túi dẹt gọi là mào (cisternae), trong đó giầu  protein. Trong một số tế bào, ER có dạng ống hoặc dạng túi nhỏ, gắn với bề mặt sinh chất của RER tạo ra một siêu cấu trúc hạt . Cũng chính vì thế mà gọi là thể hạt – vì có một lượng lớn ri bosome bám vào. Vì cả RER và ribosome đều liên quan tới sự tổng hợp và tiết protein nên chúng ta xem xét cùng nhau ở đây.

 

Ribosome  là các hạt nhỏ dày đặc ( xấp xỉ 20nm ), nó có thể nằm tự do trong tế bào chất  hoặc có thể gắn chặt với RER. Chúng thường hiện hữu như những tổ hợp  gọi là polysomee và trên RER nó thường sắp xếp theo kiểu hình xoắn  ốc. Khi khảo sát bằng các kỹ thuật siêu cấu trúc thích ứng có thể nhìn thấy chúng sắp dọc theo một sợi chỉ qua mRNA. Dĩ nhiên  ribosome  giầu RNA và vì vậy bắt màu kiềm . Những tế bào này tổng hợp tích cực một lượng lớn protein, do đó làm cho tế bào chất có tính ưa kiềm  mạnh. Theo một quy tắc chung, các ribosome tự do có thể tạo ra protein để tế bào sử dụng, còn khi ribosome gắn với RER thì nó tổng hợp protein để chuyển ra ngoài tế bào.

 

Có nhiều thí nghiệm trong các thập kỷ gần đây  đã làm rõ vai trò  của RER trong sự tổng hợp và đóng gói các protein tiết. Các phân tử polypeptid được tổng hợp trên các ribosome tổ hợp và đi tiếp tới lumen (phần lõi ) của RER, ở đó qua kính hiển vi điện tử có thể thấy được như những  hạt mảnh. Những chuỗi peptid mới sinh xuyên qua màng của RER  và nó làm nhiệm vụ  gắn polysome vào RER. Mặc dù trong một  vài trường hợp, các sản phẩm tiết lại tập trung trong RER, chúng thường được chuyển tới bộ máy Golgi  là chặng cuối cùng của quá trình.

 

 

 

Bộ máy Golgi 

 

 

 

Bộ máy Golgi được tạo bởi nhiều mào (cisternae) gắn chặt với nhau, sắp  xếp giống như một chồng những đồng tiền. Bề mặt là một cấu trúc gồm rất nhiều không bào và các túi nhỏ. Kề với mặt đối diện là mặt trưởng thành  đó là các túi lớn hơn,  thường gọi là các không bào tập trung. Màng của bộ máy Golgi nhẵn, không gắn ribosome, nhưng ở rìa nhô ra nhiều và bất thường, người ta nghi đó là các không bào trong quá trình khuếch tán với màng mào (cisternae).

 

Chức năng của bộ máy Golgi rất thay đổi: Có thể là làm  cô đặc, đóng gói và giải phóng protein của các tế bào tiết. Nhiều glycopotein và phân nửa carbohydrate ban đầu có thể gắn vào RER. Còn phần lớn carbohydraet lại được gắn vào  Golgi.

 

Quá trình chung của việc tiết các chất là sự đâm chồi một bóng (vesicles) từ RER  rồi chuyển tới bộ máy Golgi và khuếch tán vào bể (cisternae). Các sản phẩm chuyển tới  bể, ở đó nó được xử lý và các chồi non dần dần đi ra ngoài như những không bào đặc (condensing). Trong các tế bào tiết, những hạt thể tiết này sẽ ra khỏi tế bào khi có sự kích thích thích ứng. Lysosome - cấu trúc và chức năng của nó sẽ được trình bày dưới đây cũng được hình thành theo cách tương tự.

 

Mạng lưới nội chất trơn hay có hạt thực ra chỉ là có gắn với Ribosome hay không mà thôi. Thông thường nhất nó bao gồm các cấu trúc màng hình ống hoặc nang bọc nước. Sự  thay đổi nhiều về số lương, phụ thuộc vào dạng tế bào: Nó có rất nhiều ở các tế bào gan và các tế bào tiết  hormone  steroid như vỏ tuyến thượng thận  và những tế bào Leydig của tinh hoàn .

 

SER đôi khi cũng thấy gắn vào RER và nghĩ rằng nó được tạo ra từ RER.

 

SER có rất nhiều chức  năng, về bản chất nó tác đông  như một chất vận chuyển màng trên đó là các enzyme thực hiện các quá trình sinh tổng hợp hoặc chuyển hoá. Trong các tế bào gan  nó gắn  với các enzyme chuyển hoá của nhiều độc tố và thuốc. Trong các tế bào tiết steroid có nhiều enzyme tổng hợp hormone nằm trên màng của SER.

Cuối cùng, số lượng của SER và những enzyme kết hợp có thể thay đổi tuỳ thuộc vào sự đòi hỏi của tế bào. Điều này có liên quan nhất định đến bệnh sinh (pathogenesis) của một số kiểu tổn thương tế bào sẽ được bàn tới sau. 

 

 

 

1.1.3.3 lysosome (thể tiêu bào)

 

 

 

Lysosome là những tổ chức liên kết màng gữ vai trò quan trọng trong việc tiêu hoá các chất sinh học trong tế bào. Chúng chứa các enzyme với  một số lượng rất thay đổi. Những enzyme này có khả năng tiêu hoá tất cả các thành phần của tế bào như lipid, protein, acid nucleic. Hoạt tính các enzyme của lysosome nói chung thích hợp ở pH acid  và vì thế nó là các hydrolase. Lysosome có các tên khác nhau, phụ thuộc vào trạng thái chức năng của nó. lysosome sơ cấp chưa có khả năng  tiêu hoá, lysosome thứ cấp có chứa các chất có khả năng  tiêu hoá tích cực. Thể dư (residual) là điểm cuối của quá trình tiêu hoá ở lysosome. Thể dư có chứa những mảnh vỡ khó tiêu rất nhỏ, kể cả các enzyme còn hoạt tính. Phần nhiều các  chất này là lipid và do đó nó làm tăng sắc  tố lipofuscin ở các tế bào già và các tế bào bị tổn thương. Nói chung, các enzyme của lysosome được tổng hợp ở RER và cuối cùng đóng gói ở Golgi.

 

 

 

 

 

Thể dư (residual) của lysosome

 

 

 

Về mặt hình thái, lysosome rất dễ biến đổi, nó phụ thuộc vào trạng thái chức măng của tế bào. lysosome sơ cấp có chứa  các chất chưa  được tiêu hoá vì thế nên khó phân biệt với các túi (vesicle) gắn vào màng khác. Người ta dùng các thuốc nhuộm tổ chức có thể phát hiện được các enzyme thuỷ phân - thường là photphatase acid. Dĩ nhiên, lysosome thứ cấp còn thấy các chất đã được tiêu hóa. Trong một số tế bào, lysosome lại có các tên đặc biệt, ví dụ điển hình là các hạt azurophil  của bạch cầu trung tính (neutrophil), thực chất đó là lysosome sơ cấp.

 

Những  chất được  tiêu hoá bởi lysosome có thể ở trong tế bào  hoặc cũng có thể từ các chất đưa từ bên ngoài vào trong quá trình tiêu hoá. Autophago là một quá trình trong đó những phần tế bào chất hoặc các bào quan của chính tế bào có thể bị cô lập và tiêu hoá . Trong quá trình này, các chất được tiêu hoá trước tiên được bao bởi  một màng có nguồn gốc từ mạng lưới nội chất. Không bào này sau đó hoà với lysosome sơ cấp hoặc thứ cấp để trở thành hydrolase acid và quá trình tiêu hoá bắt đầu.

 

Những nghiên cứu khác đã chỉ rõ các không bào tự thực (autophagic) được hình thành trực tiếp từ lysosome trong quá trình phụ thuộc năng lượng rõ ràng là có liên quan tới các vi sợi (microfilament ).

 

Tự thực ( autophagy ) thấy ở các tế bào thoái hóa, hay trong các tế bào được điều trị bằng thuốc và những tế bào đã có sự suy yếu và ngay cả các tế bào bình thường. Người ta cho rằng autophagy là một cơ chế  làm cho  các cơ quan bị tổn thương hoặc đã bị suy yếu đựơc loại trừ, nhờ đó mà các tổ chức trở lại bình thưòng. 

 

 

 

ETEROPHAGY là quá trình tiêu hoá các chất lấy từ ngoài tế bào. Những chất này được tiêu hoá dưới dạng tiêu hoá nội bào (endocytosis). Trước hết các chất này được “bẫy” trong một túi của màng sinh chất, rồi  bị  kẹp và hình thành một không bào, sau đó  khung tế bào (cytoskeleton) cũng tham gia vào quá trình này. Sự định vị của tập hợp sợi cũng xảy ra, và  ngay sau đó thì một hạt được tiêu hoá. Quá trình phụ thuộc năng lượng này có lẽ cần thiết cho sự dịch chuyển màng có tính chất cục bộ nhằm tạo ra giả túc  (pseudopodia) để nhấn chìm hạt. Khi các chất được tiêu hoá là tương đối lớn và gián đoạn thì phải đòi hỏi sự thực bào và không bào này tạo ra thể thực bào (phagosomee ).  Với các chất lỏng, thường có chứa các chất rắn ở dạng nhũ tương thì xảy ra quá trình ẩm bào (pinocytosis). Mặc dù có sự phân biệt về tên của các quá trình, nhưng về cơ chế của chúng thì như nhau. Điều khác nhau chỉ là kích thước của không bào hoặc các bóng được tạo thành. Các  bóng pinocytotic thì tương đối nhỏ, những bước kế tiếp của sự hòa  với lysosome sơ cấp và thứ cấp thì đồng nhất bản chất với  sự tự  tiêu.

 

Cơ chế thứ 3  cho sự “quốc tế hoá” các chất đi từ bên ngoài vào được gọi là sự tiêu hoá nội bào qua trung gian receptor (receptor mediated  endocytosis). Đây là một cơ chế khá đặc biệt trong đó các chất như  hormone  peptid  tương tác với  receptor trên bề mặt tế bào có liên quan tới các “hầm” bao phủ. Những hầm bao phủ này rãn ra trên màng tế bào và được nối  bởi một chất  có điện tử dày đặc có chứa một protein duy nhất là CLATHRIN. Những hầm phủ có gắn với các chất của chúng được quốc tế hoá như những bọng nước. Những chất được quốc tế hoá theo cách này có thể theo một con đường khác với sự quốc tế hoá bởi thực bào hay ẩm bào. Thay vì khuếch tán vớil ysosome, các chất có thể đi qua trực tiếp tới các thành phần của  Golgi hay ER hoặc tới các thành phần trung gian để vận chuyển đi xa nữa. Những bóng nước và các thành phần của màng có thể tách biệt nhau và màng cùng với các receptor có thể lại quay lại bề mặt tế bào.

 

Thực bào là một bộ phận phòng thủ quan trọng của cơ thể. Cả bạch cầu trung tính và đại thực bào đều có khả năng nhận biết các vật thể ngoại lai kể cả các tổ chức xâm nhập và rồi tiêu hoá nó. Những tế bào này thêm một sự thích nghi đặc biệt, đó là tiết ra các enzyme bổ sung có khả năng giết các tổ chức trong phagosomee. Trong trường hợp bạch cầu trung tính thì các enzyme có chứa những hạt đặc biệt có thể khuếch tán với phagosomee cùng với lysosome. Vai trò của lysosome trong việc bảo vệ vật chủ sẽ bàn tới sau.

 

 

 

1.1.3.4  Khung tế bào – vi  ống và các sợi tế bào chất.

 

 

 

Một điều hiển nhiên là tổ chức không gian động học phức tạp của tất cả các tế bào đều có sự tương tác của 3 lớp sợi nhỏ mà tập hợp lại thành  khung tế bào (cytoskeleton). Đó là các vi sợi, vi ống  và các sợi trung gian ( microfilament, microtubules, intermediate filament). Khung tế bào giữ vai trò quan trọng trong việc duy trì hình dạng tế bào cũng như sự di chuyển của chúng.

 

Vi sợi là các actin  có đường kính 6 nm, rất giống với các lớp sợi mỏng trong các tế bào mô cơ. Tuy nhiên, các tế bào của các mô khác cũng có actin và một số protein gắn actin như trong sự co rút (cơ)  và sự di chuyển của tế bào  hoặc điều hoà sự hình thành các vi sợi.  Vi sợi là một hệ thống các sợi đặc biệt: Sợi trọng tâm (stress  fibers) gồm những bó vi sợi, đóng vai trò là cái neo  chất nền (matrix)   vào các chất khác, mặc dù chúng có thể co rãn được. Chúng thường thấy trong trong các tế bào được nuôi cấy và hiếm thấy in vivo. Tuy nhiên, chúng cũng được thấy trong các điều kiện bệnh lý, kể cả trong các tế bào nội mô chuột trong các thí nghiệm làm tăng huyết áp. Những sợi giống như stress fibers cũng được mô tả trong các tế bào Schwann của chó bị bệnh thần kinh mất myelin.

 

Vi sợi cũng tạo ra các bó mỏng hơn và sắp đặt giống hình mắt lưới, dường như để duy trì trạng thái giống như gel của tế bào chất. Trên quan điểm phân tử, vi sợi là một hệ thống phức tạp. Có ít nhất 6 dạng phân tử actin đã biết. Các actin của tế bào hay vi sợi  là F-actin   ở dạng monomer hay dạng  hình cầu của G-actin. Có ít nhất 12 protein điều hoà khác nhau để kiểm soát sự polymerr hoá của actin và  sự tạo dạng (form)  từ các sợi trong tế bào.

 

Vi ống là những hình trụ hẹp, đường kính khoảng 25 nm, nó được hình thành do sự polymerr hoá của các ống protein. Chúng nhanh chóng được tập hợp và tan rã tạo nên trạng thái động học(dynamic) của khung tế bào. Chiều dài của vi ống có thể thay đổi khá lớn, khoảng 50 nm hoặc hơn. Vi ống cũng gắn với protein để tạo các   protein gắn vi ống trong nhiều trường hợp liên kết chéo chúng với các thành phần khác của khung tế bào. Nổi trội của vi ống là lông roi (flagella), lông rung (cilia) và con suốt trong gián phân  cũng như các ống thần kinh trong sợi trục. Tuy nhiên, nó cũng có mặt ở tất cảc các tế bào.

 

Nói chung, vi ống  giữ vai trò duy trì hình dạng tế bào, di chuyển của lông roi, lông rung cũng như sự di chuyển của các nhiễm sắc thể trong sự phân chia tế bào. Chúng rất quan trọng trong các tổ chức có tính bền vững trong tế bào và trong sự vận động của các tổ chức của tế bào tiết cũng như sự vận động của các hạt. Vì thế nó liên quan tới quá trình  tiết của tế bào.

 

Các vi ống cũng rất quan trọng trong sự di chuyển của tế bào. Vi ống đặc biệt quan trọng trong việc chuyển động định hướng kết hợp. Chẳng hạn như, nếu vi ống bị huỷ hoại (dùng thuốc colchicine)  thì những  tế bào vẫn có khả năng di chuyển nhưng mất khả năng đáp ứng với các kích thích định hướng. Rõ ràng là vi ống có chức năng quan trọng trong thực bào, chẵng hạn với bạch cầu trung tính (neutrophil)  và vì thế nó giữ vai trò trong việc bảo vệ vật chủ. Vai trò quan trọng này được minh hoạ trong hội chứng Chediak-Higashi, có thể gây ra do một khuyết tật trong chức năng vi ống. Những bệnh nhân này dễ bị ảnh hưởng một cách khác thường với các bệnh truyền nhiễm. Khuyết tật của vi ống hay của protein kết hợp  gây nên sự rối loạn chức năng lông mũi ở người, mà lông mũi giữ chức năng phòng thủ lợi hại cho phổi.

 

Những sợi nhỏ trung bình  tạo nên nhóm thứ 3  của sợi khung tế bào (cytoskeleton filament). Những sợi này có đường kính 7-11 nm, nó có vai trò quan trọng trong việc duy trì cấu trúc không gian của tế bào. Có 5 loại sợi trung bình được tạo  từ protein  phân biệt rõ rệt về hoá sinh nhưng không liên quan gì tới di truyền. Sự khác nhau về các sợi này là sự đặc hiệu của mô.

 

Cytokeratin   gồm keratin của biểu mô được xếp thành tầng, nó  có trong những tế bào biểu bì của của tất cả các loại tế bào  và là protein kiến tạo của tonofilament. Thậm chí có thể dựa vào cytokeratin để phân loại biểu mô.

 

Vimentin  thấy ở những tế bào trung mô như fibroblast và một số tế bào không thuộc biểu bì.

 

Desmin  có trong các tế bào xương  và cơ tim cũng như trong cơ trơn nội tạng. Một vài tế bào cơ trơn mạch máu có chứa vimentin.

 

Glial fibrilary acidic protein (GFAP)  có trong các tế bào hình sao, các tế bào thần kinh đệm  và trong một số tế bào Schwann. Các tế bào hình sao có thể có cả GFAP và vimentin.

 

Cuối cùng, bộ ba protein neutrofilament  được tìm thấy trong những sợi neuron (neuronal neurofilament) ở hệ thần kinh trung ương và ngoại biên. Dùng kháng thể đặc hiệu  và hoá miễn dịch có thể phân loại được các tế bào này theo nội dung của các sợi trung gian. Điều này đặc biệt quan trong trong việc phân loại các khối u. Chẳng hạn như những trường hợp ung thư xuất hiện từ những tế bào biểu bì có chứa cytokeratin,  u thần kinh đệm (astrogliomas)  có chứa  GFAP và  u nguyên bào cơ vân  (rhabldomyosarcoma) xuất hiện từ các tế bào cơ xương  có chứa desmin. Bởi vì dạng sợi trung gian đặc hiệu tế bào dường như cũng cả trong những khối u  phân hoá rất ít, những protein sợi trung gian có thể hoạt động như những dấu chuẩn  (maker) cho phép phân loại các u khó nhận biết.  Những thành phần khác của khung tế bào cũng gắn với màng SC và các protein của nó. Chúng có vai trò quan trọng trong việc điều hoà sự di chuyển của các phân tử bề mặt và chức năng màng SC trong thực bào. Thêm vào đó, các thành phần khác của khung tế bào cũng  có thể  kết  hợp  với  các protein gắn (linker protein), điều này chưa được rõ lắm.

 

 

 

1.1.3.5 Peroxisome là bào quan ngoại biên nhỏ, ráp (thô), đường kính 1,5 micromet. Chúng được gắn với một màng đơn và có một cấu trúc bên trong khá đồng tính và dầy đặc điện tử.

 

Về mặt hình thái học, peroxidesome rỏ ràng là đi từ ER  cũng giống như lysosome nhưng nó được phân biệt  nhau bởi  thành phần của các  enzyme. Chúng cũng chứa một cấu trúc gọi là Nucleoid có trong lysosome. Peroxidesome chứa một vài enzyme liên quan trao đổi hydro peroxided (H2O2).   Các enzyme  urat oxidasr, D- aminoacid oxidase và ỏ –Hydroxy  acid oxidase tạo ra H2O2  và xúc tác sự phân huỷ nó.

 

Vai trò của peroxidesome trong bệnh học còn chưa rõ, nhưng những enzyme của chúng chứng tỏ có thể liên quan tới sự phân huỷ  H2O2 – một chất có thể làm tổn thương tế bào.

 

 

 

1.1.4. Mạng lưới khoang tế bào ( cytocavitary) và sự di chuyển của màng tế bào

 

 

 

Nhiều tổ chức tế bào chất gắn màng kề nhau gọi là mạng lưới  khoang tế bào. Chúng bao gồm: lysosome, phagosomee, những chất cặn bã, các hạt tiết, thể Golgi, mạng lưới nội chất (cả SER và RER), peroxidesome,  và màng nhân.

 

Những tổ chức này thông với nhau về mặt chức năng bởi hàng loạt sự khuếch tán và nẩy chồi của màng tạo nên sự di chuyển có định hướng của màng, và nó còn chứa các bóng bên trong tế bào. Ví dụ như nhiều protein được tổng hợp trong RER rồi chuyển tới Golgi lại được cải biến đi. Cơ chế này là do các bóng được hình thành từ ER  rồi tới Golgi ở đó có sự hoà màng.

 

Tương tự như vậy, phagosome vận chuyển các chất thực bào tới lysosome  và các bóng tiết chuyển các chất đó tới bề mặt tế bào.

 

Hiện nay có nhiều bằng chứng để nói  rằng màng có liên quan tới hệ thống lưu thông tuần hoàn. Chẳng hạn như, màng khuếch tán  với màng SC trong quá trình tiết là sự quốc tế hoá và chuyển tới Golgi  thì dừng lại. Bằng cách này tế bào tránh được lãng phí rất lớn. Cả Golgi lẫn các bóng giữ vai trò định hướng sự di chuyển của hệ thống lưu thông của màng bên trong tế bào.

 

Có thể đoán chừng rằng, khung tế bào định hướng cho sự lưu thông màng. Những protein  nguyên gốc thì chỉ có giới hạn trong sự chuyển động ở màng tế bào và điều này dường như có liên quan tới khung tế bào.

 

Các thành phần khung tế bào có thể kiểm soát sự di chuyển của protein màng, chẳng hạn như các receptor giữ vai trò quan trong trong việc  bao  và tạo vết  đốm  (capping & pathching).

 

B.F Trump và đồng nghiệp đưa ra thuật ngữ  ESOTROPY và EXOTROPY  để mô tả quá trình khuếch tán và đâm chồi của màng. Estropy là sự xoay vào bên trong màng để đi vào dịch tế bào do sự cho phép bởi khuếch tán màng và hình thành các bóng liên kết màng mới.   Exotropy là sự đi ra ngoài của màng tới không gian bên ngoài  hoặc không gian khoang tế bào cho phép bởi sự khuếch tán để hình thành một chồi non có chứa dịch tế bào. Mỗi quá trình có thể  xảy ra theo các hướng trái ngược nhau.

 

Đối với Esotropy bao gồm các quá trình ẩm bào, thực bào, và  hình thành các bọng nước từ ER cho sự vận chuyển tới Golgi và tạo các hạt tiết từ Golgi.  Esotropy nghịch đảo bao gồm sự khuếch tán của các bọng tiết với màng SC và sự khuếch tán của phagosome với lysosome. Ví dụ esotropy forward (tiến về trước) là tự thực bào (autophagy), hay sự phân chia tế bào, một vài dạng tiết (chẳng hạn như tiết lipid từ các tế bào biểu bì vú) và sự nẩy chồi của nhiều virus  trong không gian ngoài tế bào hoặc không gian khoang tế bào. Exotropy đảo nghịch &